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番茄素是重新......

作者:Allen L. Burgenson,全球主题专家,龙沙制药与生物技术-测试解决方案

让我们向前一步迎接下一个挑战


2019年12月,中国武汉发现一种新型严重呼吸道感染,并迅速蔓延至全球。作为一种新型感染,人类没有接触过标记为SARS-CoV-2的冠状病毒,也没有任何免疫力。由于它的严重性,政府、大学和制药公司开始了一项艰巨的努力,以开发安全和有效的治疗方法和疫苗。

接种疫苗现在是世界各地预防和缓解疾病的一种常见和非常成功的方法。如果要注射疫苗,会有内毒素污染的危险,给接受者造成严重的健康问题。在美国,所有这些产品都受《食品、药物和化妆品法》的监管,就像药品一样由食品和药物管理局(FDA)监管。这些法规可在美国联邦法规法典(CFR)第21篇中找到。根据21 CFR 211.167规定:

第211.167节特殊测试要求。

对于每批声称无菌和/或无热原的药品,应进行适当的实验室检测,以确定是否符合这些要求。测试程序应采用书面形式并予以遵守。

疫苗被FDA的生物制品评估和研究中心(CBER)作为生物制品进行监管。所有生物制品都需要进行热原性测试,除非产品被法规特别豁免。根据21CFR第610部分,一般生物产品规定:

纯度610.13秒。。

(b)测试热原异质。用于注射用注射使用的任何产品的全部最终容器应对热原物质进行测试经静脉注射家兔如本节(b)(1)和(2)段所规定:尽管本章F分章有任何其他规定,下列产品无需进行致热物质检测:沉淀物;等离子体;源等离子体;正常的马血清;细菌、病毒和立克次体疫苗和抗原;类毒素;毒素;过敏提取;毒液;诊断物质和三价有机砷。

由于几个原因,病毒疫苗作为一种豁免生物,不需要在兔子中进行热原性试验。首先,有一种可能性是疫苗本身与兔子不相容,导致兔子产生不良反应并死亡。其次,疫苗是为了刺激免疫系统,引起与内毒素污染无关的动物发烧。因此,由于污染内毒素,必须使用不同的热原性分析方法,如鲎试剂法(LAL),并按照美国药典(USP)细菌内毒素检查通则进行。疫苗制剂,包括病毒疫苗,在分发给公众之前,现在常规使用LAL检测内毒素污染。

如何检测内毒素污染?
所有的原料,特别是生物来源的原料,或用水生产的原料,都应进行检测,并根据生产过程中原料的比例,为每种原料设定适当的内毒素限度。配方水或注射用水的药典限制为0.25 EU/mL。

应监测过程中中间体的生物负荷和内毒素含量。任何参数的增加都可能表明过程中污染。在细菌疫苗的情况下,将进行细菌发酵的纯度检查。在最终无菌过滤前(如果合适的话)和装瓶前,应再次监测原料药或原料药的生物负荷和内毒素含量,以检查微生物污染。

最后,最终小瓶产品(药品)批次必须按照药典说明取样,并检测内毒素含量。该产品必须有确定的内毒素限度(EU/mL或EU/mg),并使用药典公式设置:

内毒素限度= K / M

其中K= (5 EU/kg)(70 kg), M =剂量mL或mg

20月19日,2020年,FDA通过联邦登记册宣布,他们已发布题为“Covid-19:制定工业治疗或预防指导的药物和生物产品”的新指导文件(1)。在本指导下,FDA建议在临床试验期间使用儿科受试者。如果选择这样的路径,则应使用较小的小儿剂量,并且内毒素限制将按比例降低。

什么时候检测内毒素污染?
如果在ADME/tox研究中使用动物模型,在给动物注射疫苗之前,应对候选疫苗进行任何污染内毒素的评估,以确保动物中的任何不良事件(AE)与内毒素含量无关,这可能会排除该候选疫苗的考虑。

所有可注射药品给人使用时必须低于规定的内毒素限度。疫苗也不例外,即使它们可能引起免疫反应和体温升高。因此,在临床试验的各个阶段使用的每批疫苗都必须符合其内毒素标准。一旦上市批准被监管部门批准,生产的每一批都必须进行内毒素含量检测并符合规范。

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标准的细菌内毒素检测,如在USP通则中发现的细菌木糖醇可以使用。对于那些需要更高稀释度以克服检测干扰的产品,动力学方法,灵敏度降至0.005 EU/mL是合适的。重组因子C试剂已被FDA认可。只要它们被验证为备用测试。它们将于2021年1月成为欧盟的纲目,随后将成为主要纲目的其余部分。对于需要高通量的实验室,机器人系统将大大提高实验室效率,减少移液造成的重复运动损伤的机会。如果生产过程中存在产生非内毒素热原的风险,如鞭毛蛋白,而LAL无法检测到,则单核细胞激活试验(MAT)可用于最终产品测试。

作品的引用
1.美国食品和药物管理局。《2019冠状病毒病:用于治疗或预防的药物和生物制品的开发》,行业指南。搜索FDA指导文件。2020年(在线)。[引用:2020年5月19日]https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/covid-19-developing-drugs-and-biological-products-treatment-or-prevention

艾伦Burgenson生物:
2008年_lonza_allenburgenson
Allen L. Burgenson在FDA监管的行业有超过35年的经验,包括食品、药品、生物制品、医疗设备和化妆品。他曾在研发、QC、QA、法规事务工作,现在是内毒素检测的中小企业。

Allen参与了多个科学组织,包括大西洋国家海洋渔业委员会(ASMFC)马蹄蟹顾问小组主席,以及非肠内药物协会(PDA)首都地区分会的前任主席。他是三份PDA技术报告的合著者,包括关于支原体检测和过滤的TR-50和51,以及关于低内毒素回收率(LER)的TR-82。Allen还对美国药典内毒素指标信息章做出了贡献。


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发表日期:2020年5月22日

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